Greg Sestero, sinh ngày 15 tháng 7 năm 1978 tại Walnut Creek, California, có mẹ là người Pháp lai Ý.[1] Sestero lớn lên ở Danville, California, nơi anh theo học tại trường trung học Monte Vista.[2]

Sestero cho biết anh đã từng viết phần tiếp theo của loạt phim Ở nhà một mình phát hành năm 1990 khi mới 12 tuổi với tựa đề Home Alone 2: Lost in Disney World, trong đó anh đóng vai chính cùng nhân vật Kevin McCallister của Macaulay Culkin.[1] Anh cũng nói rằng mình đã gửi kịch bản cùng tấm áp phích tự thiết kế, yêu cầu một thỏa thuận hợp đồng giữa 20th Century Fox và Walt Disney Pictures cho Hughes Entertainment và nhận được lời khen ngợi từ John Hughes, người mà Sestero nói đã truyền cảm hứng cho anh để theo đuổi sự nghiệp diễn xuất chuyên nghiệp.[1][3]

Trong những năm học cấp ba, Sestero bắt đầu công việc người mẫu và làm việc cho các nhà thiết kế như Giorgio Armani, Gianfranco Ferré ở Milan và Paris. Sau đó anh trở lại Hoa Kỳ để tập trung công việc diễn xuất và được ghi danh vào Nhà hát Nhạc viện Hoa Kỳ ở San Francisco. Việc ký hợp đồng với người đại diện tài năng Hollywood Iris Burton cũng đã thúc đẩy quyết định chuyển đến Los Angeles của Sestero.[1]